Einleitung

In den letzten Jahren wurde dem Eisen im Gehirn und seiner Rolle in der multiplen Sklerose (MS), einer chronisch-entzündlichen Erkrankung mit zentralnervösen Entmarkungsläsionen, in der Forschung verstärkt Aufmerksamkeit geschenkt. Dies ist vor allem den Fortschritten in der Magnetresonanztomographie (MRT) geschuldet. Aber auch im Bereich der Neuropathologie, also der Untersuchung des postmortalen Gehirns mithilfe histologischer Techniken, wurden neue Methoden der Eisendarstellungen angewandt, auf Basis derer eine bessere histologische Charakterisierung des Eisens in der multiplen Sklerose möglich wurde. Diese Untersuchungen zeigen, dass das Eisen im Gehirn von MS-Patienten sowohl diagnostisch genutzt werden kann als auch pathogenetische Relevanz hat und unser Verständnis für die Erkrankung vertieft.
Eisen im Gehirn – notwendig, aber potenziell toxisch

Wie alle Organe benötigt auch das Gehirn für seine Funktionen Eisen. Auf zellulärer Ebene ist Eisen in der Atmungskette von Mitochondrien essenziell, die im Gehirn besonders zahlreich in Nervenzellen und deren Fortsätzen sowie Oligodendrozyten, die das zentralnervöse Myelin bilden, anzutreffen sind. Zudem wird Eisen für eine Reihe metabolischer Prozesse, beispielsweise für die Bildung der Myelinscheiden sowie für die Synthese des Dopamins durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase von den Zellen eingesetzt. Grundlage dieser vielfältigen Funktionen ist die Fähigkeit zur Elektronenaufnahme und -abgabe des Übergangsmetalls Eisen. Diese Eigenschaften begründen auch seine potenzielle Toxizität, wobei es in ungebundener, freier Form die Bildung von Sauerstoffradikalen katalysieren kann und so zu sogenanntem oxidativem Schaden führt, für den das Gehirn aufgrund seines hohen Lipidgehalts und seiner Abhängigkeit von oxidativ bereitgestellter Energie durch die Mitochondrien besonders vulnerabel ist.

So sind denn auch eine Reihe von Schutzmechanismen vor eiseninduziertem Radikalschaden im Gehirn aktiv, die jedoch durch die Krankheitsprozesse bei der MS teils unterbunden werden. Ein antioxidativer Schutzmechanismus ist die Speicherung von Eisen im Protein Ferritin, das solcherart im Gehirn besonders im Myelin und in den myelinbildenden Oligodendrozyten sicher gelagert ist. Nun führt die Erkrankung MS zu vergleichsweise selektiver immunvermittelter Destruktion von Myelin und Oligodendrozyten. Wiewohl beschädigtes Myelin gerade in der MS mit hoher Effizienz und Schnelligkeit von Fresszellen, den Makrophagen, aufgenommen und abgeräumt wird, lassen sich geringe Mengen an zweiwertigem, prooxidativem Eisen im Extrazellulärraum, also dort, wo es Schaden anrichten kann, in neu entstehenden, aktiven MS-Herden histologisch nachweisen. Diese Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass die Akuität der Prozesse bei der Entstehung neuer MS-Herde zu einer unkontrollierten Freisetzung zumindest geringer Mengen an Eisen führt, was teilweise den beobachtbaren oxidativen Schaden in MS-Herden erklärt.
Multiple Sklerose – transiente versus persistente MS-Läsionen

Neu entstandene MS-Läsionen heilen zu einem Teil innerhalb weniger Tage oder Wochen ab – es kommt zur sogenannten Remyelinisierung, also Wiederherstellung der Myelinscheiden rund um die Nervenfaserfortsätze in den Läsionen. Der andere Teil neu entstandener Läsionen bleibt jedoch bestehen. Die Entzündung, die im Frühstadium im gesamten Läsionsareal zu finden war, verlagert sich hierbei an die Ränder der solcherart über Jahre chronifizierenden Läsion. Nun lassen sich mehrere Vorgänge beobachten: Einerseits verbleiben die Nervenfaserfortsätze, auch Axone genannt, im Zentrum der Läsion für Monate oder Jahre ohne das sie schützende Myelin. Dies führt zu einem schleichenden Untergang von einigen dieser Axone und trägt zu der bei MS nachgewiesenen etwas akzelerierten Hirnatrophie bei. Andererseits führt die an den Rand verlagerte Entzündung zu einem kontinuierlichen, langsamen Abbau des Myelins und somit zu einer langsamen Expansion der Läsion. Schließlich akkumuliert am entzündlich aktiven Rand von etwa der Hälfte dieser Läsionen Eisen in Fresszellen, also in den vorhin schon erwähnten Makrophagen.
Eisen am Rand persistenter, langsam expandierender MS-Läsionen

Nun haben Forschungen von uns und anderen Kolleginnen und Kollegen gezeigt, dass dieses in Zellen akkumulierte Eisen durch seine paramagnetischen Eigenschaften sehr gut durch eisensensitive MRT-Sequenzen nachweisbar ist [1,2,3]. Dies ist insbesondere bei MRT-Geräten mit hohen Feldstärken, etwa 7 Tesla, der Fall. Aber auch die breiter zugänglichen 3‑Tesla-Geräte besitzen genug Feldstärke, um dieses Eisen ausreichend sensitiv darzustellen [4]. Die besagten eisensensitiven Sequenzen, so etwa die jüngste Entwicklung der „quantitativen Suszeptibilitätsbildgebung“ (QSM) [5], vereinen hierbei eine hohe Sensitivität für Eisen mit einer sehr guten strukturellen Auflösung, die durch ein hohes Signal-zu-Rauschen-Verhältnis der MRT-Sequenzen ermöglicht wird. In einer über sieben Jahre laufenden Longitudinalstudie an MS-Patienten, die an der Medizinischen Universität Wien durchgeführt wurde, haben wir Daten von 33 MS-Patienten gesammelt [6]. Hierbei konnten wir die langsame Expansion der Eisenringläsionen erstmals nachweisen [7]. Dabei machten wir uns die hohe Genauigkeit der Definierung des eigentlichen Läsionsrands durch den Eisenring im MRT zunutze. Die Expansion der MS-Läsionen ist jedoch nicht nur langsam, sondern auch transient und begrenzt. Nach mehreren Jahren schwächt sich nämlich das Eisenringsignal rund um die Läsionen ab, und die Expansion der Läsionen kommt zum Erliegen. Des Weiteren konnten wir in begleitenden histologischen Untersuchungen zeigen, dass die Eisenringläsionen keine Anzeichen einer Remyelinisierung zeigen. Umgekehrt akkumulieren remyelinisierte Läsionen am Rand keine auch nur geringen Mengen von Eisen. Dies erlaubt den Schluss, dass der Eisenring sehr spezifisch das Fehlen der Remyelinisierung anzeigt. Ob das Eisen hierfür auch pathogenetisch ursächlich eine Rolle spielt, etwa über den Einfluss auf die entzündlichen Eigenschaften der eisenspeichernden Makrophagen, wird in laufenden Untersuchungen geklärt.

Perivaskuläre Eisenablagerung und andere Gefäßschäden bei Multipler Sklerose.
C W Adams 1

PMCID: PMC1031540 PMID: 3346691
Abstrakt

Hinweise auf Schäden an den Hirnvenenwänden wurden in 70 Fällen von Multipler Sklerose gesucht. Auch siebzig Kontrollfälle wurden untersucht. Die multiplen Sklerosefälle zeigten eine venöse intramurale Fibrinoid-Ablagerung (7%), kürzliche Blutungen (17 %), alte Blutungen, die durch Hämosiderinablagerung (30 %), Thrombosen (6 %) und verdickte Venen (19 %) aufgedeckt wurden. Insgesamt zeigten 41% aller Fälle von Multipler Sklerose einige Hinweise auf Venenschäden. Gelegentliche Kontrollfälle zeigten eine Hämosiderin-Ablagerung im Gehirn, aber im Gegensatz zu den multiplen Sklerosefällen waren diese diffus und fast vollständig mit einer koexistenten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung verbunden. Die Hämosiderin-Abscheidung war in allen Fällen in der Substantia nigra und anderen pigmentierten Kernen üblich. Es wird der Schluss gezogen, dass die Hirnvenenwand bei Multipler Sklerose chronischen entzündlichen Schäden ausgesetzt ist, die Blutungen und erhöhte Permeabilität fördern und eine Form der Vaskulitis darstellen.

Die Kärntner Forschung steht derzeit besonders im Blickpunkt. Denn mithilfe der Fachhochschule Kärnten (FH) könnte es bald einen großen Sprung in der Erforschung und Behandlung von Hirntumoren und Multipler Sklerose geben. Gemeinsam mit der Medizinischen Universität Wien startete die FH ein Doktorats-Programm.

Multiple Sklerose zählt weltweit zu den größten Herausforderungen für Mediziner und Wissenschaft. Die Autoimmunerkrankung gilt nach wie als nicht vollständig erforscht und auch nicht heilbar.

Günther Grabner von der Fachhochschule in Klagenfurt und Wolfgang Bogner von der MedUni Wien entwickelten daher gemeinsam ein Doktorats-Programm. Dabei werden mehrere Kompetenzen vereint. Die MedUni Wien bringt sich etwa mit ihrem Know-How bei der Radiologie und Nuklearmedizin ein, die FH Kärnten insbesondere mit der Medizintechnik und Datenanalyse.
Entzündungsherde im Gehirn

Vor allem bei der Forschung zur Multiplen Sklerose erhofft man sich in den kommenden Jahren durch neue MRT-Techniken und bessere Analysen noch deutliche Fortschritte: „Es gibt im Prinzip fingernagelgroße Entzündungsherde im Gehirn. Bei einigen dieser Herde finden wir Eisen – bei anderen auch nicht. Wir versuchen dieses Eisen klinisch darzustellen, was uns auch schon gelungen ist, und dann auf Basis dieser Eisenmuster auf den Verlauf der Krankheit rückzuschließen“, so Günther Grabner von der FH Kärnten.

https://kaernten.orf.at/stories/3349666/

Hatte nicht W.W. auch von Eisen in/bei Herden gesprochen??